Síndrome do X Frágil


A Síndrome do Cromosso X Frágil (SXF) ou Síndrome de Martin-Bell é a causa herdada mais frequente de retardo mental e a causa conhecida mais comum de autismo.


GENÉTICA

As pessoas são formadas por células, cada célula possui dentro do seu núcleo o material genético que se agrupa em estruturas chamadas de cromossomos. Nos cromossos estão os genes.

Dentro de uma célula há 46 cromossomos, metade vinda do pai, metade vinda da mãe, um destes pares é chamado de cromossos sexuais: sendo XX para o sexo feminino (um X do pai e outro da mãe) e XY para o sexo masculino (o X proveniente da mãe e o Y do pai).

Assim, como trata-se da Síndrome do X Frágil, a alteração genética ocorre apenas no cromossomo X, portanto, em mulheres o quadro clínco geralmente é menos grave porque o outro X compensa cromossomo afetado. Já em homens como o outro cromossomo do par é um Y os quadros são mais severos e os pais portadores do gene alterado passarão a síndrome para todas as suas filhas, mas não o farão para nenhum de seus filhos.

Esta é uma doença genética, causada por uma expansão de trinucleotídeos CGG no primeiro exon do gene FMR-1, localizado na região Xq27.3 no cromossomo X. Entretanto esta alteração genética não ocorre em uma geração, mas acontece em etapas ao longo de gerações.

O gene FMR1 normalmente contém entre 6 e 50 repetições de CGG. Entre 50 e 200 repetições caracteriza-se estado de pré-mutação, não havendo metilação anormal e sendo o paciente portador assintomático. Um número maior do que 200 repetições confere ao paciente o estado de portador sintomático em 100% dos homens e em 50 a 70% das mulheres12,13. As pré-mutações são transmitidas pelos homens para suas filhas sem que haja novas mutações, enquanto que, quando transmitidas por mulheres, têm grandes chances de se converterem a mutações completas.

Primeiramente ocorrem pré-mutações, isto é, alterações que já fogem ao normal, mas ainda não são severas o suficiente para provocarem "sinais e sintomas" da síndrome, portanto, seus portadores não sabem que são portadores destas pré-mutações.



HISTÓRIA


A ligação entre deficiência mental e o gene sexual foi descrita primeiramente por  J. Purdon Martin e Julia Bell, em 1943, no artigo "A PEDIGREE OF MENTAL DEFECT SHOWING SEX-LINKAGE", em que analisaram uma família (6 gerações), mostrando que a deficiência mental, passava de mães saudáveis (porém portadoras) para filhos, mas não para filhas.

 Já havia observações clínicas quanto ao maior número de meninos com retardo mental que meninas, inclusive institucionalizados, no final do século XIX e início do século XX. Entretanto, coube a Leherke (1969) estabelecer esta relação com genes ligados ao cromossomo X. No mesmo ano Lubs descreveu uma outra família afetada e curiosamente em 1973 um trabalho brasileiro de  Escalante e Frota-Pessoa que descrevia outra família não teve o "impacto merecido", possivelmente por ter sido publicado em português e no Brasil.


EPIDEMIOLOGIA

Acredita-se que 1 em 250 mulheres e 1:700 homens sejam portadores da pré-mutação.

A quantidade de homens afetados pela síndrome é maior que a de mulheres, mas as estimativas são muito variáveis, indo desde 1 caso para cada 1250 homens até 1:4000 e de 1:4000 a 1:6000 mulheres.


QUADRO CLÍNICO

Os sinais e sintomas associados à Síndrome do X Frágil na população masculina adulta estão bem determinados. Entretanto, para crianças, quando há uma variação maior dos estigmas da doença, há algumas dificuldades em identificá-los, desfavorecendo o diagnóstico precoce.

As características mais presentes nesta doença estarão assinaladas em vermelho.



Características físicas
Em crianças
  • Convulsões (20%) e epilepsia.
  • Alterações em estruturas e funções cerebrais. Podem haver alterações na RM: em fossa posterior com diminuição significativa do vermis cerebelar, e aumento significativo do IV ventrículo.
  • Hipotonia muscular.
  • Macrocefalia: cabeça grande
  • Testa alta e proeminente
  • Orelhas compridas e proeminentes (abano), frequentemente de implantação baixa.
  • Otites médias frequentes e recorrentes (podendo diminuir a acuidade auditiva e prejudicar também por isto aquisição da fala) e sinusites.
  • Filtro nasal longo
  • Lábio superior fino
  • Palato ogival ("céu da boca”) muito alto, ou palato fendido
  • Má oclusão dentária.
  • Transtornos oculares: estrabismo (30-40%), miopia.
  • Ptose palpebral (pálpebras caídas)
  • Hiperextensibilidade dos dedos, especialmente das mãos (frouxidão articular), mas também de outras articulações podendo provocar deslocamentos articulares.
  • Escolioses
  • Pés planos ou "chatos".
  • Prega palmar única (prega simiesca).
  • Peito escavado (pectus excavatum).
  • Alterações no aparelho cardiovascular: prolapso da válvula mitral (50%), leve dilatação da aorta ascendente.
  • Pele fina e suave nas mãos.
  • Geralmente são bebês grandes: cabeça, mãos e pés também grandes.
  • Durante a infância geralmente são grandes, mas quando adultos ficam menores que o esperado, há uma desaceleração do crescimento
  • Macrorquidia (testículos aumentados): maior que 25% do normal para idade, sendo que maior que 40% é característico da síndrome (patognomônico). Antes da puberdade, apenas 20% das crianças apresentam aumento testicular.
 Em pós-puberais (adolescentes e adultos)
  • Orelhas compridas e proeminentes (abano), frequentemente de implantação baixa
  • Macrocefalia
  • Testa alta e proeminente
  • Mandíbula grande, podendo haver prognatismo
  • Macrorquidia (testículos aumentados): maior que 25% do normal para idade, sendo que maior que 40% é característico da síndrome (patognomônico).

Características comportamentais
  • Retardo mental: 
    1. o retardo mental pode variar de leve a profundo, sendo geralmente mais grave em homens (QI em torno de 40) e podendo piorar ao longo do tempo.
    2. atraso no desenvolvimento neuropsicomotor:


      • demora para sentar-se, para andar; dificuldade na coordenação de movimentos amplos e finos, etc
      • dificuldade em articular a fala: retardo na aquisição da linguagem. Quando adquirem a fala apresentam linguagem peculiar:
        • fala rápida, 
        • ritmo desordenado, 
        • dispraxia oral (Alterações na programação e execução do ato motor da fala, assim como na percepção e articulação de sons), 
        • volume alto, 
        • habilidade sintática preservada
        • dificuldade na relação semântica (temporal, seqüencial conceitual, inferências), 
        • boa capacidade imitativa de sons, 
        • bom senso de humor, 
        • uso freqüente de frases automáticas
    3. prejuízos visuo-preceptuais:
      • facilidade em captar informações visuais do ambiente, percebendo-as de forma simultânea e "fortuita", mas com tendência a manter-se no nível indiferenciado de percepção.
      • fixação em detalhes visuais irrelevantes e dissociados de um todo com significado
      • mas com habilidade para aprender por imitação visual, chegando a resolver problemas práticos e concretos
    4. dispraxias e desajeiamento motor
    5.  Movimentos estereotipados, principalmente nas mãos, com ações repetitivas de mexer em determinados objetos, bater, morder as próprias mãos, etc
  • Comportamentos autístcos são mais presentes na infância e tendem a desaparecer na idade adulta (apenas 15% dos homens e 12% das mulheres têm verdadeiramente Autismo):
    1. pobre contato visual (olhar evasivo)
    2. indiferença interpessoal
    3. atos repetitivos sem sentido: perseveração (como fixação em determinados objetos ou assuntos), sacodir as mãos como se estivesse batendo asas (flapping),  repetição de frases ou sons de outros, etc
    4. defensibilidade tátil (dificuldade de contato físico com outras pessoas)
    5. resistência a mudanças no ambiente, podendo desencadear crises de ansiedade
    6. comportamento retraído grave e que se evidencia logo na primeira infância
  •  Humor instável: 
    1. oscilando de amigável a "birrento", ou mesmo agressivo (verbal e fisicamente), intermediado por explosões de raiva (pior entre adolescentes do sexo masculino). Estudos têm revelado que as mulheres levemente afetadas - principalmente se forem mães de filhos também afetados - tendem a sofrer de instabilidade de humor, ansiedade e depressão, com dificuldades nas relações interpessoais.
    2. frequentemente ansiosos: aparecendo precocemente onicofagia ("roer de unhas")
  • Impulsividade
  • Desatenção
    1. muita dificuldade em manter a atenção
    2. são hipervigis, isto é, mudam o foco de atenção de um estímulo a outro com facilidade em ambientes com muita estimulação. Isto também pode precipitar mudanças de humor: crises de ansiedade ou agressividade.
  • Hiperatividade

Especialmente em mulheres
  • Pré-mutação
    1.  têm maior frequência de transtornos de ansiedade
    2. podem ter orelhas proeminentes e outras características físicas das pessoas com a síndrome.
  •  Com a mutação (portadoras de SXF)
    1. 50 % têm retardo mental
    2. mesmo nas que não há retardo podem existir déficits em habilidades visuo-espaciais e matemáticas, mas com boas habilidades verbais.

Entre pais com PRÉ-MUTAÇÃO
  • maior número de casos de:
    1. TDAH - Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade
    2. Síndrome de dependência ao álcool
    3. TOC - Transtorno Obsessivo-Compulsivo
    4. Dificuldades no relacionamento social

DIAGNÓSTICO

Diante da suspeita clínica da síndrome, detecção de sinais e sintomas, deve-se realizar a ANÁLISE CROMOSSÔMICA: O exame é realizado por PCR, utilizando-se DNA extraído de células do sangue colhido em EDTA, sendo necessário, no mínimo, 4 mL de sangue para o estudo. O material deverá ser mantido em temperatura ambiente, jejum não é obrigatório e deverá ser enviado em até 7 dias" (Hermes Pardini).

São ainda indicações para o exame: história familiar de Síndrome do X Frágil, investigação de retardo mental em ambos os sexos.

Ainda há a possibilidade de realizar o diagnóstico intra-útero (através do exames do líquido amniótico - amniocentese), e no caso de aborto espontâneo pode ser feito o exame da placenta.


TRATAMENTO

O tratamento da síndrome baseia-se em estimulação da aquisição de aptidões (habilidades motoras, intelectuais e sociais) e no tratamento específico ou sintomático de doenças ou sintomas que possam surgir.


BIBLIOGRAFIA
  1. Associação X Frágil do Brasil
  2. Fundação Brasileira da Síndrome do X Frágil
  3. Ballone GJ - Síndrome do X Frágil - in. PsiqWeb, Internet, disponível em www.psiqweb.med.br, revisto em 2005.
  4. José Salomão Schwartzman - Síndrome do X Frágil.
  5. Wikipédia
  6. MODESTO, Adriana M et al. Síndrome do X Frágil: relato de caso em dois irmãos. J. Pediatr., Rio de Janeiro, v. 73, n. 6, Dez.1997.
  7. BOY, Raquel et al . Síndrome do X frágil: estudo caso-controle envolvendo pacientes pré e pós-puberais com diagnóstico confirmado por análise molecular. Arq. Neuro-Psiquiatr.,  São Paulo,  v. 59,  n. 1, Mar.  2001.
  8. GLOVER , Guillermo et al. Diagnóstico del Síndrome X Frágil. REV NEUROL 2001; 33 (Supl 1): S6-S9.
  9. YONAMINE, Sueli Mami; SILVA, Ariovaldo Armando da. Características da comunicação em indivíduos com a síndrome do X frágil. Arq. Neuro-Psiquiatr.,  São Paulo,  v. 60,  n. 4, dez.  2002.
  10. FELIX, TÊMIS MARIA; PINA-NETO, JOÃO MONTEIRO DE. Fragile X syndrome: clinical and cytogenetic studies. Arq. Neuro-Psiquiatr.,  São Paulo,  v. 56,  n. 1, mar.  1998.
  11. DIAMENT, A; CYPEL, S. Neurologia Infantil. 3. ed. São Paulo: Atheneu, 1996.
  12. ASSUMPÇÃO JR, FR; KUCZYNSKI. Tratado de Psiquiatria da Infância e Adolescência. São Paulo: Atheneu, 2003.
  13. Síndrome do Cromossomo X Frágil.
  14. Síndrome do Cromossomo X Frágil. Cariótipo.
  15. Hermes Pardini.

1 comentários:

Lô Torga disse...

Caramba, so o template esta de arrombar. O material então, to pegando tudo para futuras fontes de pesquisas, perfeitas para elaboraçao de obras para ficçao cientifica. C]aro que tratando de seu blog nao é esta a unica utilidade, disse isso por vê-lo de meu ponto de vista. E sabes qual é.

Deu para entender alguma coisa daí Santa Glaise? Abraçao.

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